Derivații de fenotiazina sunt una dintre cele mai importante grupe de medicamente din farmacologia modernă, utilizate în tratamentul tulburărilor mintale și al altor patologii. Descoperirea efectelor neuroleptice și antipsihotice s-a făcut întâmplător, în timpul dezvoltării medicamentelor antialergice. Pe lângă proprietățile de bază, acestea se caracterizează printr-o gamă largă de efecte asupra corpului uman, care depinde în mare măsură de structura chimică a compușilor.
Descriere generală
Derivații de fenotiazina sunt principalii reprezentanți ai antipsihoticelor moderne. Fenotiazina, din care sunt sintetizate substanțele acestui grup farmacologic, a fost folosită anterior în medicină ca medicament antihelmintic și antiseptic, dar în prezent și-a pierdut semnificația. Acum este folosit în agricultură ca agent insecticid și antihelmintic. Această substanță nu are nici proprietăți psihotice, nici neurotrope.
În 1945, cercetătorii francezi au descoperit că atunci când radicalii N-dialchilaminoalchil sunt introduși în formula saputeți obține compuși cu activitate antipsihotică.
În general, structura chimică a derivaților neuroleptici poate fi reprezentată după cum urmează:
Acțiune farmacologică
Din derivații de fenotiazină s-au obținut medicamente care au următorul efect:
- antihistaminice;
- antispastice;
- antipsihotic;
- sedativ;
- antidepresiv;
- hipotermic (scăderea temperaturii corpului);
- antiaritmic;
- vasodilatatoare;
- antiemetic;
- creșterea activității altor medicamente: analgezice, anticonvulsivante și somnifere.
Datorită naturii blânde a efectului sedativ, astfel de medicamente sunt numite tranchilizante (din latină tran-quillns - liniștit, calm). Odată cu dezvoltarea mijloacelor acestui grup, medicii au posibilitatea de a interveni în procesele mentale ale unei persoane. Principalul mecanism al acțiunii lor este blocarea efectului adrenalinei asupra formării reticulare a creierului. Sistemul cortexului hipofizo-suprarenal este implicat în acest proces.
Primul medicament utilizat pe scară largă a fost aminazina. La 10 ani de la primire, era deja folosit de aproximativ 50 de milioane de oameni. În total, au fost sintetizați aproximativ 5000 de derivați de fenotiazină. Dintre acestea, aproximativ patruzeci sunt utilizate în mod activ în practica terapeutică.
Domeniul de aplicare al neurolepticelor - derivați de fenotiazina
Medicamentele antipsihotice sunt utilizate pentru următoarele boli:
- Tulburări psihice: schizofrenie; neurastenie; delir, halucinații; nevroze; insomnie; anxietate și frică; tensiune emoțională; excitabilitate crescută; delirium tremens și altele.
- Tulburări vestibulare.
- Chirurgie: ca anestezie generală combinată.
Unele medicamente au o proprietate antipsihotică mai pronunțată, în timp ce altele sunt antipsihotice active. Derivații de fenotiazina din seria alifatică și piperazină combină activitatea antipsihotică (eliminarea delirului, automatisme) și un efect sedativ.
Proprietăți fizice și chimice
Principalele proprietăți ale acestor compuși sunt:
- Aspect - Pulberi cristaline albe (unele cremoase), inodore.
- Higroscopicitate (absoarbe umezeala din aer).
- Buna solubilitate in apa, alcooli, cloroform. Compușii sunt insolubili în eter și benzen.
- Oxidare rapidă. În acest caz, un radical poate fi desprins, se formează sulfoxizi, acid azotic și alte substanțe. Procesul este accelerat de acțiunea luminii. În chimie, acid sulfuric, bromat sau iodat de potasiu, apa cu brom, peroxid de hidrogen, cloramină și alți reactivi sunt utilizați pentru a oxida acești compuși.
- Produșii de oxidare ai derivaților se dizolvă bine însolventi organici. Sunt vopsite în culori strălucitoare (roșu-roz, galben-roz, liliac). Această proprietate este utilizată pentru a detecta și cuantifica medicamentele fenotiazinice, precum și metaboliții acestora în diferite fluide corporale.
- Manifestarea proprietăților de bază. Când reacţionează cu acizi, ele formează săruri care au aceleaşi proprietăţi de solubilitate.
- La lumină, aceste substanțe și soluțiile lor pot căpăta o culoare roz.
Derivații de fenotiazina nu se găsesc în natură. Se obțin sintetic prin extracție cu solvenți organici din soluții apoase alcaline. Medicamentele sunt depozitate într-un loc uscat, întunecat, bine închis (pentru a proteja împotriva oxidării).
Farmacocinetica
Neurolepticele, derivații fenotiazinei, sunt absorbite în sânge în principal în intestine. Deoarece sunt de natură hidrofobă, acest lucru facilitează interacțiunea lor cu proteinele. Sunt localizate în principal în creier, ficat și rinichi.
Excreția derivaților de fenotiazina are loc în urină și parțial în fecale. În urină, aceștia sunt detectați în principal sub formă de metaboliți, care pot fi de câteva zeci de tipuri atunci când luați medicamentul. Transformarea biologică a acestor substanțe în corpul uman are loc în funcție de următoarele reacții principale:
- oxidare, formare de sulfoxizi, sulfone;
- demetilare;
- hidroxilare aromatică.
Toxicologie
Ca și în cazul altor medicamente psihotrope, efectele secundare și toxice se manifestă și în derivații de fenotiazină. În chimia toxicologică, sunt descrise un număr mare de intoxicații, care apar adesea atunci când sunt combinate cu alte medicamente (antibiotice, insulină, barbiturice și altele). Utilizarea acestor medicamente în doze mari poate fi fatală.
Aceste substanțe se pot acumula în corpul uman. Dozele terapeutice sunt excretate lent (de exemplu, "Aminazina" la o doză de 50 mg / zi este excretată în 3 săptămâni). Natura otrăvirii cu medicamente cu derivați de fenotiazină depinde de vârstă, sex, doză și nu are simptome specifice. După moarte, acești compuși și metaboliții lor sunt capabili să persistă în corpul uman timp de 3 luni. Diagnosticul pacienților otrăviți se realizează folosind studiul urinei și sângelui.
Determinarea cantitativă a derivatelor se realizează prin mai multe metode:
- titrare acido-bazică;
- cerimetrie (titrare redox cu ceriu);
- metoda spectrofotometrică (folosită pentru a analiza medicamentele produse în fabrică);
- Metoda Kjeldahl;
- iodometrie;
- metoda fotocolorimetrică;
- gravimetrie;
- titrare complexometrică indirectă.
Clasificare
După natura acțiunii farmacologice pronunțate, se disting 2 grupe principale ale acestor medicamente:
Derivați
Derivații alchil fenotiazinei includ "Promazin", "Promethazine", "Clorpromazină", "Levomepromazină", "Trifluoperazină". Au o grupare lipofilă cu un azot terțiar în poziția 10 (vezi diagrama structurală de mai sus). Derivații acil includ „Moracizin”, „Etacizin”, care conțin o grupare carboxil în structura moleculelor active.
Există și o altă clasificare - în funcție de natura radicalilor de la atomii de azot. Caracteristicile comparative ale acțiunii derivaților de fenotiazină și distribuția lor pe această bază sunt prezentate în tabelul de mai jos.
| Grup de derivate | Efect farmacologic principal | Reprezentant tipic | Frecvența efectelor secundare |
| alifatic | Antipsihotic ușor și sedativ | Clorpromazină | Moderat |
| Piperazine | Antipsihotic puternic, antiemetic, antidepresiv moderat, activing | Trifluoperazină | Ridicat |
| Piperidina | Ușor antipsihotic, sedativ, anti-anxietate, comportament corectiv | Tioridazină | Scăzut |
Printre medicamentele de nouă generație se numără următoarele:
- antidepresive ("Ftorocyzine");
- înseamnă că extinde vasele coronare ("Nonachlazine");
- medicamente antiaritmice („Etacizin”, „Etmozin”);
- antiemetic ("Tietilperazina").
Derivate alifatice
Derivații de fenotiazină alifatică includ medicamente precum:
- Clorpromazină clorhidrat (numele comerciale sunt Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazină („Metotrimeprazină”, „Tisercin”, „Nozinan”).
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazina").
- Propazin ("Promazin").
Unul dintre cele mai utilizate medicamente din acest grup este clorpromazina. Are următorul efect:
- antipsihotic (reduce iluziile, halucinațiile la pacienții cu schizofrenie, reduce agresivitatea);
- sedativ (eliminarea afectului, reducerea activității fizice, eliminarea psihozei acute);
- somnifere (în doze mari);
- anxiolitic (reducerea fricii, anxietății, tensiunii);
- antiemetic (uneori folosit pentru a controla vărsăturile severe);
- antialergic (blocarea receptorilor de histamină);
- relaxant muscular (relaxaremușchi);
- hipotermică (scăderea temperaturii corpului datorită suprimării centrului de termoreglare din hipotalamus);
- anestezie crescută, somnifere și alte medicamente care deprimă sistemul nervos central.
Derivați de piperazină
Derivații de fenotiazină piperazină includ:
- Meterazină.
- Proclorperazină.
- Clorhidrat de flufenazină („Flufenazină”, „Flufenazină”, „Moditen”).
- Etalerazină.
- Tioproperazină.
- Decanoat de flufenazină ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Clorhidrat de trifluoperazină („Triftazină”, „Stelazine”).
- Perfenazină.
- Metofenazat ("Frenolon").
Aceste medicamente sunt mai active ca antipsihotice, dar provoacă și reacții adverse mai pronunțate (tulburări extrapiramidale). Frenolonul are cel mai mic număr de astfel de complicații.
Trifluoperazina este un antipsihotic tipic din grupul derivaților fenotiazinici. Are un efect mai activ în tratamentul psihozei decât clorpromazina. Acțiunea sedativă și adrenoblocantă este redusă. Perfenazina și trifluoperazina sunt adesea folosite ca antiemetice eficiente în bolile cauzate de expunerea la radiații. Moditen-depot se caracterizează printr-o acțiune mai lungă decât alte medicamente din acest grup (efectul terapeutic durează 1-2 săptămâni).
Derivați de pipedină
Grupa piperidinăderivații de fenotiazină includ următoarele medicamente:
- Tioridazină (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazină ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazină.
Aceste medicamente sunt mai puțin active și au mai puține efecte secundare. Au un efect sedativ bun, fără somnolență. Datorită siguranței lor mai mari, acestea sunt adesea prescrise pacienților la bătrânețe. Cu toate acestea, atunci când sunt luate în doze mari, pot provoca efecte cardiotoxice și distrugerea retinei. Pipotiazina are un efect pe termen lung timp de o lună, de aceea este utilizată în tratamentul tulburărilor mintale severe în ambulatoriu.
Contraindicații și supradozaj
Contraindicațiile privind utilizarea antipsihoticelor tipice pentru fiecare dintre cele trei grupe indicate mai sus sunt prezentate în tabel:
| Numele medicamentului | Restricții | Supradoză |
| "Clorpromazină" |
1. Sarcina și perioada de alăptare. 2. Intoleranță individuală la componente. 3. Comă, depresie SNC. 4. Insuficiență hepatică sau renală severă. 5. Colelitiază și urolitiază. 6. Accident cerebrovascular acut și leziuni cerebrale în perioada acută. 7. Scăderea producției de hormoni tiroidieni. 8. Insuficiență cardiacă în stadiul de decompensare, patologii cardiace severesistemul vascular. 9. Tromboembolism, boli de sânge. 10. Leziuni ulcerative ale tractului gastrointestinal (în perioada acută). 11. Glaucom cu unghi închis. 12. Vârsta copiilor până la 1 an. |
Sindromul neuroleptic (tonus muscular ridicat, tulburări mintale, febră), hipotensiune arterială, leziuni hepatice toxice, hipotermie |
| "Trifluoperazină" |
1. pp. 1-4, 8, 9 ale remedierii anterioare. 2. Copii sub 3 ani. |
Hipotensiune arterială, aritmie, tahicardie, tulburări ale percepției vizuale și ale reflexelor, șoc, convulsii, dezorientare, depresie respiratorie, neliniste, hipotermie, dilatare pupilară. |
| „Tioridazină” |
1. pp. 1-4, 6, 8, 12 (vezi „Clorpromazină”). 2. Boala porfirinei. 3. Depresie. 4. Cu precauție, numiți pacienții cu patologii conform paragrafelor. 4, 7, 10, 11 (vezi „Clorpromazină”), precum și abuzul de alcool, cancerul de sân, hiperplazia de prostată, epilepsia, afectarea funcției respiratorii, sindromul Reye și la bătrânețe. |
Somnolență, probleme cu urinarea, comă, confuzie, gură uscată, hipotensiune arterială, convulsii, depresie respiratorie. |
Efecte secundare
Majoritatea neurolepticelor pe bază de fenotiazină sunt „tipice” în ceea ce privește efectele secundare, adică provoacă tulburări extrapiramidale (semneparkinsonism):
- tonus muscular crescut;
- tremor;
- întârziere motorie (încetinirea mișcărilor active);
- față de mască, clipire rar;
- îngheț într-o poziție și alte simptome care cresc treptat.
Antipsihoticele fenotiazinice provoacă următoarele reacții adverse cele mai frecvente:
- dezorientare în spațiu;
- reacții alergice la nivelul pielii și mucoaselor, pigmentare, sensibilitate la lumina solară;
- neregularitate menstruală;
- galactoree (secreție anormală de lapte din glandele mamare, care nu este asociată cu alăptarea);
- contracții spastice ale mușchilor feței și gâtului;
- impotență;
- mărirea sânilor;
- hipertermie;
- scăderea tensiunii arteriale și fluctuațiile acesteia;
- neliniște motorie, neliniște;
- tahicardie;
- somnolent;
- scăderea producției de glande salivare și digestive, senzație de gură uscată;
- motilitate gastrointestinală afectată;
- anemie hemolitică;
- retenție urinară.
Multe dintre aceste medicamente creează dependență atunci când sunt luate pe termen lung.
Interacțiuni cu alte medicamente
Restricțiile privind administrarea concomitentă de derivați de fenotiazină sunt asociate cu fenomenele care duc la supradozaj șiefecte secundare. Nu este recomandat să le combinați cu următoarele substanțe:
- alcool (proprietăți sedative crescute);
- medicamente care reduc tensiunea arterială în hipertensiune arterială, beta-blocante (dezvoltarea hipotensiunii arteriale ortostatice);
- „Bromocriptină” (o creștere a concentrației de prolactină în sânge, care duce la tulburări hormonale);
- medicamente care deprimă sistemul nervos central (anticonvulsivante, analgezice narcotice, barbiturice, somnifere) - apariția stărilor depresive severe și a altor tulburări psihice;
- medicamente pentru tratarea hipertiroidismului (glanda tiroidă hiperactivă) și produse care conțin litiu, deoarece acest lucru crește probabilitatea apariției tulburărilor extrapiramidale și crește severitatea acestora;
- anticoagulante (dezvoltarea agranulocitozei, manifestată clinic sub formă de boli infecțioase frecvente, leziuni ulcerative ale mucoaselor; complicațiile acesteia sunt hepatita toxică, pneumonia, enteropatia necrotică).
Pentru mai multe informații despre indicații, contraindicații și efecte secundare, consultați instrucțiunile pentru aceste medicamente.
