Procesul prin care o celulă se poate sinucide se numește moarte celulară programată (PCD). Acest mecanism are mai multe varietăți și joacă un rol important în fiziologia diverselor organisme, în special a celor pluricelulare. Cea mai frecventă și mai bine studiată formă de ICC este apoptoza.
Ce este apoptoza
Apoptoza este un proces fiziologic controlat de autodistrugere celulară, caracterizat prin distrugerea și fragmentarea treptată a conținutului său cu formarea de vezicule membranare (corpi apoptotici), care sunt absorbite ulterior de fagocite. Acest mecanism genetic este activat sub influența anumitor factori interni sau externi.
Cu această variantă a morții, conținutul de celule nu trece dincolo de membrană și nu provoacă inflamație. Dereglarea apoptozei duce la patologii grave, cum ar fi diviziunea celulară necontrolată sau degenerarea țesuturilor.
Apoptoza este doar una dintre mai multe forme de moarte celulară programată (PCD), așa că este o greșeală să identificăm aceste concepte. La faimostipurile de autodistrugere celulară includ, de asemenea, catastrofa mitotică, autofagia și necroza programată. Alte mecanisme ale PCG nu au fost încă studiate.
Cauzele apoptozei celulare
Motivul declanșării mecanismului morții celulare programate poate fi atât procesele fiziologice naturale, cât și modificările patologice cauzate de defecte interne sau de expunerea la factori externi adversi.
În mod normal, apoptoza echilibrează procesul de diviziune celulară, reglând numărul acestora și promovând reînnoirea țesuturilor. În acest caz, cauza HGC este anumite semnale care fac parte din sistemul de control al homeostaziei. Cu ajutorul apoptozei, celulele de unică folosință sau celulele care și-au îndeplinit funcția sunt distruse. Astfel, conținutul crescut de leucocite, neutrofile și alte elemente ale imunității celulare după terminarea luptei împotriva infecției este eliminat tocmai din cauza apoptozei.
Moartea programată face parte din ciclul fiziologic al sistemelor reproductive. Apoptoza este implicată în procesul de oogeneză și, de asemenea, contribuie la moartea ovulului în absența fertilizării.
Un exemplu clasic de implicare a apoptozei celulare în ciclul de viață al sistemelor vegetative este căderea frunzelor de toamnă. Termenul în sine provine din cuvântul grecesc apoptoză, care se traduce literal prin „cădere”.
Apoptoza joacă un rol important în embriogeneză și ontogeneză, când țesuturile se modifică în organism și anumite organe se atrofiază. Un exemplu este dispariția membranelor dintre degetele membrelor unor mamifere sau moartea cozii în timpul metamorfozei.broaște.
Apoptoza poate fi declanșată de acumularea de modificări defecte în celulă rezultate din mutații, îmbătrânire sau erori mitotice. Un mediu nefavorabil (lipsa nutrientilor, deficienta de oxigen) si influentele patologice externe mediate de virusi, bacterii, toxine, etc pot fi motivul lansarii CHC Mai mult, daca efectul daunator este prea intens, atunci celula nu au timp să efectueze mecanismul de apoptoză și ca urmare moare.dezvoltarea procesului patologic – necroză.
Modificări morfologice și structurale-biochimice în celulă în timpul apoptozei
Procesul de apoptoză este caracterizat printr-un anumit set de modificări morfologice, care pot fi observate prin microscopie într-un preparat de țesut in vitro.
Principalele caracteristici caracteristice apoptozei celulare includ:
- reconstruirea citoscheletului;
- sigilați conținutul celulei;
- condens cromatină;
- fragmentare de bază;
- reducerea volumului celulei;
- ridarea conturului membranei;
- formarea de bule pe suprafața celulei,
- distrugerea organelelor.
La animale, aceste procese culminează cu formarea de apoptocite, care pot fi înghițite atât de macrofage, cât și de celulele tisulare învecinate. La plante nu are loc formarea corpurilor apoptotice, iar după degradarea protoplastei, scheletul rămâne înperetele celular.
Pe lângă modificările morfologice, apoptoza este însoțită de o serie de rearanjamente la nivel molecular. Există o creștere a activităților lipazei și nucleazei, care implică fragmentarea cromatinei și a multor proteine. Conținutul de cAMP crește brusc, structura membranei celulare se modifică. În celulele vegetale se observă formarea de vacuole gigantice.
Cum diferă apoptoza de necroză
Principala diferență dintre apoptoză și necroză constă în cauza degradării celulelor. În primul caz, sursa distrugerii sunt instrumentele moleculare ale celulei în sine, care funcționează sub control strict și necesită cheltuirea energiei ATP. În cazul necrozei, încetarea pasivă a vieții are loc din cauza efectelor dăunătoare externe.
Apoptoza este un proces fiziologic natural conceput în așa fel încât să nu dăuneze celulelor din jur. Necroza este un fenomen patologic necontrolat care apare ca urmare a unor leziuni critice. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că mecanismul, morfologia și consecințele apoptozei și necrozei sunt în multe privințe opuse. Cu toate acestea, există și elemente comune.
| Caracteristica procesului | Apoptoză | Necroză |
| volumul celulei | descrește | creștere |
| integritatea membranei | menținut | încălcate |
| proces inflamator | lipsă | se dezvoltă |
| energie ATP | cheltuieli | nefolosit |
| fragmentarea cromatinei | disponibil | prezent |
| o scădere bruscă a concentrației de ATP | este | este |
| rezultat al procesului | fagocitoză | eliberare de conținut în spațiul intercelular |
În caz de deteriorare, celulele declanșează mecanismul morții programate, inclusiv pentru a preveni dezvoltarea necrotică. Cu toate acestea, studii recente au arătat că există o altă formă nepatologică de necroză, care este denumită și PCD.
Semnificația biologică a apoptozei
În ciuda faptului că apoptoza duce la moartea celulelor, rolul său în menținerea funcționării normale a întregului organism este foarte mare. Următoarele funcții fiziologice sunt îndeplinite datorită mecanismului PCG:
- menținerea unui echilibru între proliferarea celulară și moarte;
- actualizarea țesuturilor și organelor;
- eliminarea celulelor defecte și „vechi”;
- protecție împotriva dezvoltării necrozei patogene;
- schimbarea țesuturilor și a organelor în timpul embriogenezei și ontogenezei;
- eliminarea elementelor inutile care și-au îndeplinit funcția;
- eliminarea celulelor nedorite sau periculoase pentru organism (mutant, tumoră, infectate cu un virus);
- prevenirea infecției.
Astfel, apoptoza este una dintre modalitățile de a menține homeostazia țesutului celular.
În planteapoptoza este adesea declanșată pentru a bloca răspândirea agrobacteriilor parazitare care infectează țesuturile.
Etape ale morții celulare
Ceea ce se întâmplă cu o celulă în timpul apoptozei este rezultatul unui lanț complex de interacțiuni moleculare între diferite enzime. Reacțiile se desfășoară în cascadă, când unele proteine activează pe altele, contribuind la dezvoltarea treptată a scenariului morții. Acest proces poate fi împărțit în mai multe etape:
- Inducție.
- Activarea proteinelor proapoptotice.
- Activarea caspazei.
- Distrugerea și restructurarea organelelor celulare.
- Formarea apoptocitelor.
- Pregătirea fragmentelor celulare pentru fagocitoză.
Sinteza tuturor componentelor necesare lansării, implementării și controlului fiecărei etape este bazată genetic, motiv pentru care apoptoza se numește moarte celulară programată. Activarea acestui proces este sub controlul strict al sistemelor de reglementare, inclusiv al diverșilor inhibitori ai CHG.
Mecanisme moleculare ale apoptozei celulare
Dezvoltarea apoptozei este determinată de acțiunea combinată a două sisteme moleculare: inducție și efector. Primul bloc este responsabil pentru lansarea controlată a ZGK. Include așa-numiții receptori de moarte, Cys-Asp-proteaze (caspaze), o serie de componente mitocondriale și proteine pro-apoptotice. Toate elementele fazei de inducție pot fi împărțite în declanșatori (participă la inducție) și modulatori care asigură transducția semnalului de moarte.
Sistemul efector este format din instrumente moleculare care asigură degradarea și restructurarea componentelor celulare. Tranziția dintre prima și a doua fază are loc în stadiul cascadei proteolitice a caspazei. Datorită componentelor blocului efector, moartea celulară are loc în timpul apoptozei.
Factori de apoptoză
Modificările structural-morfologice și biochimice în timpul apoptozei sunt efectuate de un anumit set de instrumente celulare specializate, dintre care cele mai importante sunt caspazele, nucleazele și modificatorii de membrană.
Caspazele sunt un grup de enzime care taie legăturile peptidice de la reziduurile de asparagină, fragmentând proteinele în peptide mari. Înainte de apariția apoptozei, aceștia sunt prezenți în celulă în stare inactivă din cauza inhibitorilor. Țintele principale ale caspazelor sunt proteinele nucleare.
Nucleazele sunt responsabile pentru tăierea moleculelor de ADN. Deosebit de importantă în dezvoltarea apoptozei este endonucleaza activă CAD, care rupe regiunile cromatinei în regiunile secvențelor linker. Ca rezultat, se formează fragmente cu o lungime de 120-180 de perechi de nucleotide. Efectul complex al caspazelor și nucleazelor proteolitice duce la deformarea și fragmentarea nucleului.
Modificatori ai membranei celulare - rup asimetria stratului bilipid, transformându-l într-o țintă pentru celulele fagocitare.
Rolul cheie în dezvoltarea apoptozei revine caspazelor, care activează treptat toate mecanismele ulterioare de degradare și rearanjare morfologică.
Rolul caspazei în celulele celularemoarte
Familia caspazelor include 14 proteine. Unele dintre ele nu sunt implicate în apoptoză, în timp ce restul sunt împărțite în 2 grupe: inițiative (2, 8, 9, 10, 12) și efectoare (3, 6 și 7), care sunt altfel numite caspaze de nivelul doi. Toate aceste proteine sunt sintetizate ca precursori - procaspaze, activate prin clivaj proteolitic, a cărei esență este detașarea domeniului N-terminal și împărțirea moleculei rămase în două părți, asociate ulterior în dimeri și tetrameri.
Caspazele inițiatoare sunt necesare pentru a activa un grup efector care prezintă activitate proteolitică împotriva diferitelor proteine celulare vitale. Substraturile de caspază de al doilea nivel includ:
- enzime de reparare a ADN-ului;
- inhibitor al proteinei p-53;
- poli-(ADP-riboză)-polimerază;
- inhibitor al ADNazei DFF (distrugerea acestei proteine duce la activarea endonucleazei CAD), etc.
Numărul total de ținte pentru caspazele efectoare este de peste 60 de proteine.
Inhibarea apoptozei celulare este încă posibilă în stadiul de activare a procaspazelor inițiatoare. Odată ce caspazele efectoare sunt activate, procesul devine ireversibil.
Căi de activare a apoptozei
Transmiterea semnalului pentru a începe apoptoza celulară poate fi efectuată în două moduri: receptor (sau extern) și mitocondrial. În primul caz, procesul este activat prin receptori specifici de moarte care percep semnale externe, care sunt proteine din familia TNF (factorul de necroză tumorală) sau liganzi Fas localizați la suprafață. T-killers.
Receptorul include 2 domenii funcționale: unul transmembranar (proiectat să se lege de ligand) și un „domeniu de moarte” orientat în interiorul celulei, care induce apoptoza. Mecanismul căii receptorului se bazează pe formarea unui complex DISC care activează caspazele inițiatoare 8 sau 10.
Asamblarea începe cu interacțiunea domeniului morții cu proteinele adaptoare intracelulare, care la rândul lor leagă procaspazele inițiatoare. Ca parte a complexului, acestea din urmă sunt convertite în caspaze active funcțional și declanșează o nouă cascadă apoptotică.
Mecanismul căii interne se bazează pe activarea cascadei proteolitice de către proteine mitocondriale specifice, a căror eliberare este controlată de semnale intracelulare. Eliberarea componentelor organelelor se realizează prin formarea de pori uriași.
Cytochrome c joacă un rol special în lansare. Odată ajunsă în citoplasmă, această componentă a lanțului de electrotransport se leagă de proteina Apaf1 (un factor de activare a proteazei apoptotice), ceea ce duce la activarea acesteia din urmă. Apaf1 este apoi legat de procaspazele inițiatoare 9, care declanșează apoptoza printr-un mecanism în cascadă.
Controlul căii interne este efectuat de un grup special de proteine din familia Bcl12, care reglează eliberarea componentelor intermembranare ale mitocondriilor în citoplasmă. Familia conține atât proteine pro-apoptotice, cât și proteine anti-apoptotice, echilibrul dintre care determină dacă procesul va fi lansat.
Unul dintre factorii puternici care declanșează apoptoza prin mecanismul mitocondrial este reactivforme de oxigen. Un alt inductor semnificativ este proteina p53, care activează calea mitocondrială în prezența deteriorării ADN-ului.
Uneori, începutul apoptozei celulare combină două moduri simultan: atât extern, cât și intern. Acesta din urmă servește de obicei la îmbunătățirea activării receptorului.
